Une protéine tétramérique essentielle et fortement conservée
Qu'est-ce que la TTR ?
La transthyrétine (TTR), également connue sous le nom de préalbumine, est une protéine plasmatique principalement produite dans le foie et qui circule dans le sang sous forme de tétramère. Elle est évolutivement conservée chez plusieurs espèces et joue un rôle crucial dans des processus essentiels à la santé humaine et aux fonctions corporelles.,,,,
- La TTR est la principale protéine de transport pour la thyroxine et la vitamine A, et elle joue également des rôles supplémentaires dans la mémoire, la neuroprotection et la fonction cognitive
- Des recherches récentes ont mis en évidence les fonctions neuroprotectrices potentielles de la TTR dans le contexte de la maladie d'Alzheimer
- L'effort métabolique considérable nécessaire pour maintenir une concentration plasmatique relativement élevée, étant donné la demi-vie de 2 jours, implique que la TTR sérique possède peut-être des fonctions importantes, mais encore mal comprises
Pourquoi la TTR est-elle importante
Des facteurs tels que le vieillissement ou des mutations dans le gène TTR peuvent initier des changements structurels qui déstabilisent la configuration des tétramères de la protéine TTR. Cette déstabilisation peut provoquer:
- Les protéines TTR tétramériques qui se dissocient en monomères
- Des monomères qui se déforment et s'agrègent en fibrilles amyloïdes
Le dépôt de ces fibrilles amyloïdes dans les tissus, en particulier dans le myocarde, conduit aux manifestations cliniques de l'amyloïdose cardiaque liée à la transthyrétine (ATTR-CM).
Ce processus d'amyloïdogenèse est principalement régulé par la vitesse de dissociation des tétramères de TTR.,
Adapted from Hood CJ, et al. 2022, Taylor AIP, et al. 2022.
Différents points soutiennent la justification de l'utilisation de la TTR sérique comme biomarqueur in vivo de la stabilité de la TTR:
- La TTR sérique a une demi-vie d'environ 2 jours chez les adultes en bonne santé, la sécrétion hépatique étant influencée par l'état nutritionnel, mais pas par la stabilité intrinsèque
- Les variants déstabilisants de la TTR entraînent des concentrations de TTR sérique anormales chez les patients atteints d'ATTR-CM variant (ATTRv-CM), ce qui indique une stabilité tétramérique réduite. De même, les patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage (ATTRwt-CM) présentent souvent des niveaux de TTR sérique inférieurs à la normale ou juste normaux
- La TTR sérique est un prédicteur indépendant de la survie chez les patients atteints d'ATTRwt-CM
- Le traitement par des stabilisateurs de TTR améliore la stabilité des tétramères de TTR, entraînant une augmentation des niveaux de TTR sérique chez les patients atteints d'ATTR-CM
- Les porteurs hétérozygotes de la variante TTR T119M, qui confère une stabilité tétramérique accrue, présentent des niveaux de TTR sérique environ 20 % plus élevés que la population générale
Des niveaux plus élevés de TTR sérique sont associés à des résultats cliniques favorables.,
- Dans la population générale, des données de deux études de cohorte prospectives ont montré que des niveaux de TTR plasmatique plus élevés sont liés à un risque réduit d'apparition d'insuffisance cardiaque, ce qui souligne le potentiel de la TTR sérique en tant que marqueur de la stabilité tétramérique.
Adapted from Greve AM, et al. 2021.
- De même, chez les patients avec une ATTR-CM confirmée par biopsie, des niveaux de TTR sérique de base plus élevés (≥18 mg/dL) étaient associés à une survie significativement plus longue par rapport aux niveaux en dessous de la limite normale (4,1 ans contre 2,8 ans ; p=0,03).
Patients untreated for the duration of the follow-up (n=101) were stratified by baseline TTR threshold value of 18 mg/dL. Adapted from Hanson JLS, et al. 2018.
Une espérance de vie accrue et un risque réduit de maladies vasculaires ont également été observés dans une grande étude d'observation chez les porteurs d'une mutation stabilisatrice de la TTR (T119M) par rapport aux non-porteurs. Le gène TTR présente plus de 200 variantes connues, dont la plupart déstabilisent le tétramère de la protéine TTR et favorisent la formation d'amyloïde. La variante T119M est une exception importante, augmentant la stabilité du tétramère de 37 fois par rapport à la TTR de type sauvage. Selon l'étude, les porteurs de T119M par rapport aux non-porteurs avaient :
- Une augmentation d'environ 20 % des niveaux de TTR plasmatique
- Un risque réduit de 15 % de maladies cardiovasculaires
- Une augmentation médiane de l'espérance de vie de 7 ans en cas de décès par maladies vasculaires
De plus, les niveaux de TTR sérique émergent maintenant comme un marqueur pronostique robuste :
- Des niveaux de TTR en baisse sont liés à une détérioration de la fonction cardiaque, ce qui suggère qu'ils sont utiles pour surveiller la progression de la maladie
- Lorsqu'ils sont combinés avec des marqueurs de la fonction cardiaque, les niveaux de TTR sérique offrent un outil sensible pour évaluer la progression de la maladie, évaluer la réponse au traitement et affiner les stratégies d'évaluation des risques
Une espérance de vie accrue et un risque réduit de maladies vasculaires ont également été observés dans une grande étude d'observation chez les porteurs d'une mutation stabilisatrice de la TTR (T119M) par rapport aux non-porteurs. Le gène TTR présente plus de 200 variantes connues, dont la plupart déstabilisent le tétramère de la protéine TTR et favorisent la formation d'amyloïde. La variante T119M est une exception importante, augmentant la stabilité du tétramère de 37 fois par rapport à la TTR de type sauvage. Selon l'étude, les porteurs de T119M par rapport aux non-porteurs avaient :
